Akademik Veri Yönetim Sistemi
Yalçın Eniş İ. (Yürütücü), Sezgin H., Çeçener G., Yolgösteren A., Nas Ö. F., Gül Satar N. Y.
TÜBİTAK Projesi, 2021 - 2024
Kardiyovasküler hastalıklar, genetik faktörlerin yanı sıra sağlıksız beslenme ve kent yaşamına bağlı stres faktörüyle ivmelenerek artış göstermekte ve günümüzde gelmiş olduğu nokta itibarıyla hastalık kaynaklı ölümlerin sebebi olarak ilk sırada yerini almaktadır. Tüm dünyayı etkisi altına alan Covid-19 salgını, kardiyovasküler hastalıkların beklenmedik şekilde artmasına sebep olurken, yüksek risk grubu olarak tanımlanan kişiler arasında kalp-damar hastalıklarına sahip kişilerin yer alması, durumun ciddiyetini bir kez daha gözler önüne sermiştir. Kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde hasarlı damarın vasküler greftle değiştirilmesi tercih edilen bir yöntemdir ancak özellikle küçük çaplı damar değişimlerinde yaşanan enfeksiyon oluşumu, tromboz riski, radyal elastisitede uyumsuzluk, hücre gelişiminde yetersizlik gibi sorunlar, cerrahi başarıyı kısıtlamaktadır. Tam da bu noktada yeni malzeme ve konstrüksiyon arayışları gündeme gelmiş, biyobozunur özellikte olup zamanla yerini vücudun kendi ürettiği bir otogrefte bırakabilecek iskelelerinin tasarımı öncelikli araştırma konuları arasında yerini almıştır. Son 10 yılda hız kazanan araştırma konusunda önemli bulgular elde edilmiş olmasına rağmen, henüz ticari başarı elde edebilmiş küçük çaplı biyobozunur vasküler greft bulunmamaktadır. Bu noktada oluşan ihtiyacı giderme hususunda vasküler greftten vücudun kendi damarını üretebilmesi için geçecek süre boyunca yapısal destek sağlaması ve hücresel aktiviteyi teşvik etmesi beklenir. Bu minvalde vasküler greftte elde edilmesi gereken öncelikli özellikler katmanlı arter yapısı baz alınarak belirlenmelidir. Vasküler greftin iç katmanında küçük gözenek boyutu ile kan sızdırmazlık eldesi, iyileştirilmiş biyouyumluluk ile endotel hücre gelişiminin sağlanması beklenirken, dış katmanında radyal lif oryantasyonu ve eliptik geometride makro-gözenekli yapı ile düz kas hücre difüzyonunun teşvik edilmesi önem teşkil eder. Böylece implante edilen greftte kolajen ve elastin gibi temel yapısal proteinlerin sentezi ile hücre dışı matrisin eldesi hedeflenirken eş zamanlı olarak greftin vücut içinde biyolojik olarak bozunması istenir. Bu süreç, mekanik özelliklerin ve hücresel aktivitenin optimizasyonu açısından oldukça kritiktir ve greftin biyobozunurluk süresi bu süreçte belirleyici rol üstlenir. Proje kapsamında başarı ile tamamlanmış olan 214M089 no’lu TÜBİTAK 1001 projesinde pre-klinik sürece dair önemli bulguların elde edildiği greftlerin saptanan eksiklikler kapsamında geliştirilmesi ve bir sonraki aşama olan in-vivo modelleme ile klinik uygulamalara en yakın sürecin yürütülmesi yer alacaktır. Bu minvalde, proje kapsamında polikaprolakton polimerinin yanı sıra farklı biyobozunurluk sürelerine sahip polilaktik asit türevleri koaksiyal elektro-eğirme yöntemi kullanılarak çekirdek-kabuk tasarımında üretilecek böylece üstün mekanik ve biyolojik özelliklerin ön plana taşındığı katmanlı vasküler greft tasarımları elde edilecektir. Proje kapsamında, belirlenen tasarım kriterleri (lif çapı, gözenek boyutu, gözeneklilik, lif oryantasyonu, duvar kalınlığı) ışığında üretilecek katmanlı greftlerin morfolojik, fiziksel, enstrümental ve mekanik özellikleri test edilecek, in-vitro ortamda iç ve dış katmana endotel ve düz kas hücrelerinin ekimi gerçekleştirilecek, hücresel aktiviteler tetkik edilecektir. Ardından, seçili greftlerin 18 ay süre ile domuz karotis arterine implantasyonu gerçekleştirilerek, greftlerin in-vivo ortamdaki davranışları görüntüleme teknikleriyle takip edilecektir. Belirli aralıklarla eksplante edilen greftlerde yapısal proteinlerin oluşumunun histolojik ve immunohistokimyasal boyama teknikleri ile saptanması, olası kalsifikasyon oluşumunun gözlenmesi ve ardıl mekanik analizler ile in-vivo ortamda meydana gelen yapısal değişikliklerin tayini söz konusu olacak; elde edilen sonuçlar aynı domuzun eşlenik karotis arteri ile kıyaslanacaktır. Literatürde küçük kalibreli biyobozunur greftlerin genellikle kısa dönem implantasyonları üzerinde çalışmalar gerçekleştirilmiş olup, uzun dönem implantasyonların denendiği kısıtlı sayıdaki çalışmalarda ise küçük hayvan modelleri tercih edilmiştir. Ancak, büyük hayvan modelinde kullanılan greft çapları insan modelinde kullanılan greft çapları ile daha çok benzeşmektedir. Bu amaçla proje kapsamında büyük hayvan modelinde ve 18 ay süre ile greftin yapısal değişiminin gözlenecek ve vasküler greftin otogrefte dönüşüm sürecine tanıklık edilecek olması projenin özgün yönünü oluşturmaktadır. Projede, vasküler greftlerin pre-klinik tüm süreçlerinin bir bütün olarak değerlendirilecek olması, literatüre kazandıracağı özgün içeriğin yanı sıra, küçük kalibreli biyobozunur vasküler greftlerin başarılı cerrahi uygulanabilirliği için de yol gösterici olacaktır. Vasküler greftlerin büyük hayvan modelinde uzun dönem implantasyonlarında elde edilecek başarı, kardiyovasküler hastalıklarla mücadelede vasküler greft değişimleri açısından önemli bir adım olacak, uzun vadede toplumsal refah düzeyinin iyileşmesine katkı sunacaktır.